湯森路透提示2015年需重點(diǎn)關(guān)注的藥物

    與2014年相比，預(yù)期今年將有更多有潛力的熱銷(xiāo)藥物進(jìn)入市場(chǎng)，這些藥物2019年預(yù)測(cè)銷(xiāo)售額多數(shù)在10億～30億美元之間，然而有3種藥物的預(yù)測(cè)銷(xiāo)售額將超過(guò)這一范圍，分別為：百時(shí)美施貴寶的黑色素瘤治療藥物Opdivo，為56.84億美元；再生元和賽諾菲用于治療高膽固醇血癥的Praluent，為44.14億美元；諾華用于治療慢性心力衰竭的LCZ-696，為37.31億美元。

　　其他預(yù)期熱銷(xiāo)新藥包括：輝瑞的Ibrance、Vertex的lumacaftor+ivacaftor、艾伯維的Viekira Pak、安進(jìn)和Astellas的evolocumab、默克的Gardasil 9、大冢和Lundbeck的brexpiprazole、賽諾菲的Toujeo、諾華的Cosentyx。

　　抗癌的PD-1抑制劑

　　品種：Opdivo

　　Opdivo于2014年9月在日本上市。其于2014年12月下旬在美國(guó)獲批，比2015年3月的PDUFA日期提前了3個(gè)月，用于治療不能手術(shù)切除或病情惡化的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，已在2015年2月上市。審批基于Ⅲ期CheckMate037試驗(yàn)所得數(shù)據(jù)。在該試驗(yàn)中，使用Opdivo后的整體緩解率為32%，與之相比，研究者所選擇的化療整體緩解率為11%。2014年9月，輝瑞向歐盟提交了一份治療黑色素瘤的文件，并已接受加速評(píng)估。此外，2014年4月，用于治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的滾動(dòng)BLA已經(jīng)在美國(guó)啟動(dòng)；早在2015年1月，Opdivo的一項(xiàng)Ⅲ期NSCLC試驗(yàn)已停止，因?yàn)榕c對(duì)照藥物相比，它已達(dá)到了總生存期的優(yōu)效性終點(diǎn)。

　　Opdivo的預(yù)測(cè)銷(xiāo)售額從2015年的6.521億美元增至2019年的56.84億美元，其中有50.13億美元來(lái)自日本之外的市場(chǎng)，如美國(guó)。

　　它將與默克公司的PD-1抑制劑Keytruda（pembrolizumab）競(jìng)爭(zhēng)，后者在2014年加速進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，該年年初實(shí)施Ⅲ期試驗(yàn)，然后加速審批，9月上市。Keytruda在2019年的預(yù)測(cè)銷(xiāo)售額達(dá)到34.66億美元。同Opdivo一樣，針對(duì)黑色素瘤治療的歐盟審批正在進(jìn)行中。2015年1月，默克宣布將加快向美國(guó)提供NSCLC的審批文件，預(yù)期將在2015年中期申請(qǐng)。2014年10月，F(xiàn)DA將Keytruda指定為突破性治療用于NSCLC，可能會(huì)在2015年上市。

　　降膽固醇的兩種PCSK9抑制劑

　　品種：Praluent和Evolocumab

　　賽諾菲/再生元和安進(jìn)/Astellas的PCSK9抑制劑Praluent和Evolocumab，將競(jìng)爭(zhēng)成為降膽固醇熱銷(xiāo)藥物。Evolocumab在2014年8月首次領(lǐng)先，其時(shí)，它已成為首批向美國(guó)提交許可申請(qǐng)文件的兩種藥物之一。2014年11月，美國(guó)已收到此文件并對(duì)其實(shí)施評(píng)審，PDUFA日期為2015年8月27日；一份在2014年9月提交的針對(duì)血脂異常治療的歐盟審批文件仍在進(jìn)行中。一些Ⅲ期試驗(yàn)已證明Evolocumab治療12周后降低膽固醇水平的能力。

　　然而，Praluent（2014年末向美國(guó)提交審批文件）在2015年1月再次領(lǐng)先，其時(shí)，文件獲得優(yōu)先評(píng)審權(quán)，PDUFA日期為2015年7月24日。該藥還有其他優(yōu)點(diǎn)，表現(xiàn)為在Ⅲ期試驗(yàn)中可降低不良心血管結(jié)局發(fā)生率，如心源性死亡、心肌梗死和卒中。歐盟在2015年1月也收到Praluent的評(píng)審申請(qǐng)文件。2019年，Praluent的預(yù)測(cè)銷(xiāo)售額為44.14億美元，Evolocumab為18.62億美元。

　　慢性心衰革新藥物

　　品種：LCZ-696

　　2014年第四季度，諾華已將這一血管緊張素受體腎胰島素殘基溶酶抑制劑的文件提交給美國(guó)和歐盟，以求獲批用于治療射血分?jǐn)?shù)降低的慢性心力衰竭，預(yù)期將在2015年末獲知審批決定。2014年11月，在歐洲對(duì)該藥實(shí)施加速評(píng)估，這將明顯縮短歐盟評(píng)審時(shí)程。

　　文件基于LCZ-696與依那普利相對(duì)比的PARADIGM-HF試驗(yàn)數(shù)據(jù)，已提前中止該試驗(yàn)。臨床數(shù)據(jù)顯示：與接受enalapril治療的患者相比，接受LCZ-696治療的患者生存時(shí)間較長(zhǎng)，且未因心力衰竭而住院。5個(gè)月后（即2014年8月）的報(bào)告數(shù)據(jù)表明，LCZ-696在降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)（降低20%）、因心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)（降低21%）和全因死亡率（降低16%）方面比enalapril有效。諾華計(jì)劃在2019年或之后提交監(jiān)管文件，將射血分?jǐn)?shù)不變的慢性心力衰竭納入藥物的適應(yīng)證。預(yù)計(jì)LCZ-696在2015年的預(yù)測(cè)銷(xiāo)售額為1.109億美元，2019年增至37.31億美元。

　　治療乳腺癌的CDK4/6藥物

　　品種：IBRANCE

　　2014年8月，輝瑞公司就其周期蛋白依賴(lài)性激酶4和6（CDK4/6）抑制劑Ibrance向美國(guó)提交申請(qǐng)文件，用于患有ER+ HER2-晚期乳腺癌絕經(jīng)后婦女的治療，這些婦女既往未接受過(guò)全身性治療。美國(guó)對(duì)文件實(shí)施加速審批，且該藥將在2015年2月上市。Ⅱ期PALOMA-1試驗(yàn)（文件基于該試驗(yàn)）中，與來(lái)曲唑相比，Ibrance+芳香酶抑制劑來(lái)曲唑幾乎使無(wú)進(jìn)展生存期增加一倍。一項(xiàng)中期分析中，總生存期在數(shù)值上有所改善，但無(wú)意義，然而一旦生存期事件進(jìn)一步增加，則還將實(shí)施一項(xiàng)隨訪分析，假定Ⅲ期數(shù)據(jù)和Ⅱ期試驗(yàn)結(jié)果一樣好，則Ibrance有望成為這一治療條件下的治療選擇。該藥在2019年的預(yù)測(cè)銷(xiāo)售額為27.56億美元。

   囊性纖維化治療藥物

　　品種：lumacaftor/ivacaftor

　　2014年11月，Vertex公司已為lumacaftor/ivacaftor協(xié)同制劑的NDA和MAA提交了一份申請(qǐng)，用于12歲及以上囊性纖維化患者的治療，這些患者的CFTR基因中有純合子F508del突變。已獲批對(duì)MAA實(shí)施加速評(píng)估，Vertex還請(qǐng)求在美國(guó)獲得優(yōu)先評(píng)審權(quán)；2015年1月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了申請(qǐng)，并將PDUFA日期設(shè)定為2015年7月5日。這些文件受到Ⅲ期TRAFFIC和TRANSPORT試驗(yàn)結(jié)果的支持；這兩項(xiàng)研究在2014年6月報(bào)告的集中數(shù)據(jù)顯示已達(dá)到主要終點(diǎn)，這一主要終點(diǎn)是24周結(jié)束時(shí)，預(yù)期FEV1比例相對(duì)于基線改變的絕對(duì)值均值。

　　Lumacaftor/ivacaftor在2019年的預(yù)測(cè)銷(xiāo)售額為2737億美元，超過(guò)了Vertex的Kalydeco（ivacaftor），后者于2012年在美國(guó)和歐盟上市，預(yù)期在2019年的銷(xiāo)售額為11.75億美元。

　　丙肝口服藥競(jìng)爭(zhēng)激烈

　　品種：Viekira Pak

　　艾伯維的Viekira Pak是治療丙肝的全口服無(wú)干擾素方案，該方案將NS3/4A蛋白酶抑制劑veruprevir、增強(qiáng)劑和NS5A抑制劑ombitasvir制成協(xié)同制劑，并與NS5B聚合酶抑制劑dasabuvir伴隨給藥。其Ⅲ期試驗(yàn)觀察到95%～100%的治愈率，包括未接受過(guò)治療和已接受過(guò)治療的患者，以及患有代償性肝硬化的患者。基于這些數(shù)據(jù)，方案在2014年12月獲得美國(guó)許可，與或不與利巴韋林聯(lián)合用藥，用于治療基因1型HCV。2014年5月向歐洲提出申請(qǐng)；歐洲國(guó)家對(duì)文件實(shí)施加速評(píng)估，且該藥在2015年1月獲得許可，用于治療基因1型HCV，以及與利巴韋林聯(lián)合給藥，用于治療基因4型HCV。預(yù)計(jì)該藥將在2015年第一季度在歐洲上市，2015年將向日本提交申請(qǐng)文件。

　　每日最少服用4片的Viekira Pak方案將面臨每日服用1片的Harvoni的激烈競(jìng)爭(zhēng)；Viekira Pak在2019年的預(yù)測(cè)銷(xiāo)售額為25億美元，Harvoni為66.97億美元。價(jià)格談判在藥物間的競(jìng)爭(zhēng)中較突出，Viekira Pak進(jìn)入市場(chǎng)的每療程價(jià)格為83319美元，與之相比，Harvoni的價(jià)格為94500美元。此外，艾伯維表示將進(jìn)一步降低價(jià)格：美國(guó)最大的藥品福利管理者Express Scripts在2014年12月同艾伯維簽署了一項(xiàng)協(xié)議，用Viekira Pak代替Harvoni，作為Viekira Pak的價(jià)格回報(bào)，據(jù)說(shuō)在歐盟某些地區(qū)每療程的價(jià)格介于51373～61000美元。隨后，藥品福利管理者CVS Health和醫(yī)療保險(xiǎn)公司Anthem同Gilead簽署了一項(xiàng)協(xié)議，以?xún)?yōu)惠價(jià)格相對(duì)于Viekira Pak優(yōu)先供應(yīng)Harvoni，預(yù)期這兩項(xiàng)交易的交易額將包含這些優(yōu)惠價(jià)格。

　　兩種藥物很有可能面臨默克公司的其他競(jìng)爭(zhēng)，后者宣布計(jì)劃將加快開(kāi)發(fā)丙肝聯(lián)合制劑grazoprevir/elbasvir，并計(jì)劃在2015年上半年向美國(guó)提交申請(qǐng)文件。預(yù)測(cè)grazoprevir/elbasvir將在2016年首次銷(xiāo)售，2019年銷(xiāo)售額為21.67億美元。

　　HPV升級(jí)預(yù)防疫苗

　　品種：Gardasil 9

　　默克和賽諾菲公司在2006年將四價(jià)體Gardasil上市銷(xiāo)售，成為預(yù)防HPV感染及相關(guān)癌癥的首例上市疫苗，Gardasil銷(xiāo)售額從該年的2.348億美元增至2013年的18.31億美元，但預(yù)計(jì)在2019年降至12.36億美元。Gardasil 9是默克公司的非共價(jià)隨訪HPV疫苗，將HPV的預(yù)防類(lèi)型從4種增至9種。臨床數(shù)據(jù)表明，Gardasil 9在預(yù)防由4種共有HCV類(lèi)型引起的癌癥方面與原來(lái)的Gardasil一樣有效，且在預(yù)防由其他5種HPV類(lèi)型引起的癌癥方面有97%的有效性。該藥是唯一一種經(jīng)FDA批準(zhǔn)的對(duì)抗這5種HPV類(lèi)型的疫苗，可預(yù)防20%的宮頸癌。Gardasil 9于2014年12月在美國(guó)獲得許可，計(jì)劃將在2015年2月上旬上市，其提交給歐洲的申請(qǐng)文件正在接受評(píng)審。2019年，Gardasil 9的預(yù)測(cè)銷(xiāo)售額為16.37億美元。

　　精神分裂癥和抑郁癥新藥

　　品種：Brexpiprazole

　　大冢和Lundbeck于2014年7月向美國(guó)提交口服5-羥色胺-多巴胺活性調(diào)節(jié)劑Brexpiprazole的申請(qǐng)文件，用于治療精神分裂癥以及抑郁癥的輔助治療。申請(qǐng)文件基于3項(xiàng)精神分裂癥試驗(yàn)和4項(xiàng)抑郁癥試驗(yàn)數(shù)據(jù)。2項(xiàng)Ⅲ期精神分裂癥試驗(yàn)中，相對(duì)于安慰劑，4mg/天的用藥使癥狀得到明顯改善。其中一項(xiàng)試驗(yàn)中，2mg/天的劑量效應(yīng)顯著。2項(xiàng)Ⅲ期抑郁研究表明，藥物劑量為2mg或3mg時(shí)有明顯效應(yīng)。2014年9月，該品種收到美當(dāng)局評(píng)審文件，PDUFA日期為2015年7月11日；公司計(jì)劃在2015年向歐洲提交申請(qǐng)文件。預(yù)期該藥在2019年的銷(xiāo)售額為13.53億美元。

　　新甘精胰島素制劑

　　品種：Toujeo

　　Toujeo為賽諾菲甘精胰島素產(chǎn)品來(lái)得時(shí)的一種容積較小的制劑，為皮下注射劑，用于治療1型和2型糖尿病。賽諾菲分別在2014年5月和2014年7月向歐洲和美國(guó)提交該藥申請(qǐng)文件，2月25日已獲FDA批準(zhǔn)，預(yù)計(jì)將于第二季度在美國(guó)上市。2014年7月，其向日本提交申請(qǐng)文件。這些文件基于Ⅲ期EDITION試驗(yàn)項(xiàng)目所得數(shù)據(jù)，這些試驗(yàn)證明藥物可使HbA1c相對(duì)于基線有所降低。

　　2013年，來(lái)得時(shí)的銷(xiāo)售額為75.90億美元，預(yù)計(jì)在2014年達(dá)到最高值82.68億美元，然后逐漸降低至2019年的66.30億美元。Toujeo的預(yù)測(cè)銷(xiāo)售額不在這一范疇內(nèi)，然而指定它們的銷(xiāo)售額在2019年增至12.65億美元。Toujeo將面臨來(lái)得時(shí)生物類(lèi)似藥日益嚴(yán)峻的競(jìng)爭(zhēng)，如禮來(lái)和勃林格殷格翰的Basaglar（Abasria），后者已獲得許可，并將在美國(guó)、歐盟和日本上市。

　　銀屑病IL-17拮抗劑

　　品種：Cosentyx

　　諾華的抗-IL-17A單克隆抗體Cosentyx于2014年12月在日本獲得許可，用于治療成年患者的銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎（對(duì)全身治療應(yīng)答不充分）。2015年1月，該藥在美國(guó)和歐盟獲得許可，用于治療中度至重度斑塊狀銀屑病，并計(jì)劃進(jìn)一步提交治療銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和葡萄膜炎的申請(qǐng)文件。在中度至重度斑塊狀銀屑病的4項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)中，包括在FIXTURE研究中顯示相對(duì)于Enbrel（依那西普）的頭對(duì)頭優(yōu)效性方面，Cosentyx達(dá)到它的主要終點(diǎn)。

　　在多種抗銀屑病IL-17拮抗劑（如禮來(lái)的ixekizumab和Amgen/Kyowa Hakko Kirin/AstraZeneca公司的brodalumab）中，該藥是首例獲得銀屑病治療許可的藥物。Cosentyx的預(yù)測(cè)銷(xiāo)售額從2015年的1.2億美元增至2019年的10.82億美元。

　　總結(jié)

　　這些潛在熱銷(xiāo)藥，目前預(yù)期遠(yuǎn)高于2014年的預(yù)期，是否可預(yù)示藥物開(kāi)發(fā)或熱銷(xiāo)趨勢(shì)尚待觀察。需要關(guān)注的關(guān)鍵動(dòng)態(tài)為：免疫腫瘤學(xué)抗癌方法的發(fā)展情況，如何競(jìng)爭(zhēng)成為下一個(gè)重要的膽固醇藥物，首創(chuàng)心力衰竭藥物的市場(chǎng)準(zhǔn)入情況，使用更加方便的HCV全口服治療方案的市場(chǎng)準(zhǔn)入情況。

　　Opdivo和Keytruda將在免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域上演競(jìng)賽，Praluent和Evolocumab將在膽固醇領(lǐng)域角逐，Gilead、AbbVie和默克將為占據(jù)HCV市場(chǎng)展開(kāi)競(jìng)爭(zhēng)。